Foliumzuur - verhoogd risico - zorgverlener

Advies

Vrouwen met verhoogd risico
 

Vrouwen met een verhoogd risico op folaatdeficiëntie of een neuraalbuisdefect dienen een foliumzuursupplement (monopreparaat) van 4 mg (4000 µg) per dag in te nemen.

Doorverwijzing naar een specialist, eventueel in overleg met gynaecoloog, is noodzakelijk  in  volgende gevallen:

  • Een voorgeschiedenis van een neuraalbuisdefect bij de zwangere vrouw of de partner (voorgaande zwangerschap met een NBD of zelf een NBD)
  • Een familiale geschiedenis van neuraalbuisdefect
  • Gebruik van anti-epileptica: valproaat en carbamazepine
  • Gebruik van Proguanil (anti-malaria medicatie)
  • Diabetes mellitus (type 1 of type 2)
  • Obesitas
  • Een malabsorptie ziekte, zoals coeliakie
  • Thalassemie of sikkelcelanemie
  • Gebruik van sulfasalazine tijdens zwangerschap

In de praktijk wordt ook soms een andere dosis voorgeschreven.

Dosis en timing

Vrouwen met een verhoogd risico op een neuraalbuisdefect of een folaatgebrek dienen een foliumzuursupplement (monoprepraat) met een hoger foliumzuurgehalte (4 mg = 4000 µg) in te nemen en dit vanaf ten minste 1 maand voor de conceptie tot en met 3 maanden na de conceptie, behalve voor vrouwen met thalassemie (volledige zwangerschap) en sikkelcelanemie (levenslang).

Wat de timing betreft, geldt voor deze hogere dosis dus dezelfde aanbeveling als voor de reguliere dosis.
Enkel bij vrouwen met thalassemie (de volledige zwangerschap) en sikkelcelanemie (levenslang) verschilt de duur van de inname van foliumzuur.

Hoewel sommige landen voor een hogere dosis kiezen (vaak 5000 µg), is er op beleids- en onderzoeksniveau consensus over een dosis van 4 mg (4000 µg) voor risicogroepen.
In Vlaanderen is enkel Folavit 4 mg verkrijgbaar (zie overzicht).

Ondanks de evidentie, is het belangrijk te benadrukken dat er nog steeds onzekerheid is over de optimale dosis en duur van foliumzuursuppletie bij vrouwen met een verhoogd risico (De-Regil et al., 2010; Dary, 2009).

=> Het overzicht van beschikbare foliumzuursupplementen die vrij verkrijgbaar zijn bij de apotheker vindt u hier.
 

Vorm

Zowel een monopreparaat als een multipreparaat (zwangerschapsmultivitamine met foliumzuur) zijn effectief in het verlagen van het risico op een terugkerend NBD (De-Regil et al., 2010).
In Vlaanderen is enkel een monopreparaat beschikbaar (zie overzicht)
Standaard multivitamines worden afgeraden om de risico’s van een te hoge inname van andere vitamines, zoals vitamine A, te vermijden.

Hoewel men rekening moet houden met het feit dat een dagelijkse inname van 4 mg foliumzuur een tekort aan vitamine B12 kan maskeren (CDC, Stover, 2004; Cuskelly et al., 2007), komt een dergelijk tekort wellicht niet veel voor (Mills et al., 2003; Wright et al., 1998) en wordt het maskerend effect vaak onvoldoende onderbouwd (Wolff et al., 2009) of niet problematisch beschouwd (Wald et al., 2001).

Voor vegetariërs/veganisten en vrouwen met absorptiestoornissen (ook gastric bypass) die meer kans op vitamine B12 tekort hebben, moet hier wel aandacht aan besteed worden.
 

Risicogroepen - Algemeen

Hoewel er enkel voor de risicogroep van vrouwen met een voorgaande NBD zwangerschap, de meeste evidentie is om over te schakelen op de hogere foliumzuur dosis (AAP), is er toch wetenschappelijk bewijs of voldoende aanwijzingen om ook voor andere risicogroepen de hogere dosis van 4 mg foliumzuur aan te bevelen.

In volgende gevallen is het nodig de hogere dosis foliumzuur (4mg = 4000 µg) voor te schrijven:

  1. Voorgeschiedenis van een neuraalbuisdefect bij vrouw of partner (voorgaande zwangerschap met een NBD of zelf getroffen door een NBD)
  2. Familiale geschiedenis van neuraalbuisdefecten
  3. Gebruik van anti-epileptica (zoals valproaat en carbamazepine)
  4. Gebruik van Proguanil (anti-malaria medicatie)
  5. Diabetes mellitus (type 1 en type 2)
  6. Obesitas
  7. Malabsorptie ziekten (zoals coeliakie),
  8. Thalassemie, of sikkelcelanemie
  9. Gebruik van sulfasalazine tijdens zwangerschap

Doorverwijzing naar de gynaecoloog en/of specialist, zoals neuroloog (anti-epileptica), endocrinoloog (diabetes mellitus), hematoloog (thalassemie, sikkelcelanemie) of gastro-enteroloog (coeliakie), is hierbij aangewezen.
 

Risicogroepen - Specifiek

1. Voorgeschiedenis van een kind met een neuraalbuisdefect (NBD) bij vrouw of partner (een voorgaande zwangerschap met een NBD of zelf door een NBD getroffen)

Het risico op een kind met NBD voor ouders die een voorgaande zwangerschap met een NBD hadden bedraagt 2-5% (Health Canada).

Wat betreft het risico op een nieuwe NBD bij vrouwen die al een zwangerschap met een NBD gehad hebben, is er heel duidelijke evidentie vanuit verschillende meta-analyses (Grosse & Collins, 2007; Blencowe et, 2010; Imdad et al., 2011; De-Regil et al., 2010; Blom, 2009) en een systematische review (Lumley et al., 2001) dat een hoge dosis foliumzuur preventief werkt. De RCT studies van Laurence et al (1981) en de MRC Vitamin Study Research Group (1991) vormen hiervoor de basis. Hun resultaten werden bevestigd in verschillende RCT’s en control/cohort studies.
 

2. Familiale geschiedenis van neuraalbuisdefecten:

  • Ouders of familieleden van de 1e of 2e graad die zelf getroffen zijn door een NBD;

Het risico op een kind met NBD voor ouders en 1ste (MRC 1991) of 2e graad familieleden (Gonzalez et al., 1997)  die zelf getroffen werden door een NBD, is ongeveer 10%. Anderen stellen dat de risicograad voor ouders en broers/zussen  respectievelijk 2-3 % en 1-3% bedraagt (Main & Mennuti, 1986; Tolmie, 1997).

Mogelijk vormt de familiale geschiedenis van de partner ook een risicofactor (NICE; BNEF, 2012).

  • Ouders of familieleden van de 1e of 2e graad die een voorgaande zwangerschap met een NBD hadden:

Het risico voor ouders of familieleden van de 1ste graad om terug een zwangerschap met een NBD te hebben (na een voorgaande zwangerschap met een NBD), bedraagt ongeveer 10% (MRC 1991). Anderen leggen het risico voor broers, zussen en 2e graad familieleden op 1-2% (Health Canada) of voor dichte verwanten (zus, broer, nicht, neef) op 0.3-1% (Tolmie 1997).

 

3. Gebruik van anti-epileptica (zie ook epilepsie)

Vrouwen die medicatie gebruiken tegen aandoeningen met toevallen/beroertes en epilepsie in het bijzonder, zoals valproaat en carbamazepine, worden als een risicogroep voor NBDs gezien. Dergelijk medicatiegebruik vermindert de folaatconcentratie in het bloed-serum en verhoogt het risico op hyperhomocysteïnemie en dus ook het risico op NBDs (Hiilesmaa et al., 1983; Lewis et al., 1995; Linnebank et al., 2011; Munoz-Garcia et al., 1983; Ogawa et al., 1991; Dansky et al., 1987), vooral spina bifida (Lindhout et al., 1992), waardoor een verhoogde inname van foliumzuur meestal aanbevolen wordt (Calonge et al., 2009; Blom, 2009; Berghella et al., 2010; Harden et al., 2009).
Mogelijks is er ook een negatief effect op andere geboortedefecten, zoals lip- of gehemeltespleet, cardiovasculaire anomalieën en hypospadie, alsook op het risico op spontane abortus en cognitieve stoornissen (Werler et al., 2011; Meador et al., 2011; Reimers & Brodtkorb, 2012).

Carbamazepine en valproaat veroorzaken enzyminductie in de lever, waardoor foliumzuur sneller afgebroken wordt, en remmen de resorptie van foliumzuur in de dunne darm. De kans op aangeboren afwijkingen neemt toe bij het gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen.

Het risico op een NBD dat gepaard gaat met valproaat varieert tussen 1-2% (voor spina bifida; Lindhout & Schmidt, 1986), terwijl voor carbamazepine het risico voor spina bifida rond 0,5% schommelt (Hiilesmaa, 1992). Anderen leggen het risico voor beide geneesmiddelen op 1% (Tolmie, 1997). Naast deze twee, spelen andere anti-epileptica wellicht ook een rol, zoals diphenylhydantoïne, aminopterine (Biale & Lewenthal, 1984) en barbituraten (AJOG). Vrouwen die anti-epileptica gebruiken hebben twee- tot driemaal grotere kans op een kind met een aangeboren afwijking (NHG).

Hoewel sommigen het nut van foliumzuur in twijfel trekken voor deze risicogroep (zie literatuur), blijkt het toch effectief te zijn om de folaatwaarden in het bloed van gebruikers te herstellen en het risico op geboortedefecten te verminderen (Munoz-Garcia et al., 1983; Ogawa et al., 1991; Dansky et al., 1987; Meijer et al., 2005; Kjaer et al., 2008).
 

Als de familiale anamnese positief is voor NBD, wordt valproaat of carbamazepine best vermeden, tenzij dit de enige producten zijn die de convulsies onder controle houden (Domus Medica). De keuze om tijdelijk te stoppen met anticonvulsie medicatie, of de dosis te verminderen of de medicatie te veranderen, moet bij vrouwen die een zwangerschap plannen goed overwogen worden. Indien mogelijk, wordt een monotherapie met de laagste, effectieve dosis aanbevolen (AJOG). Het risico ligt immers hoger bij therapieën met een hogere dosis (Omtzigt et al, 1992) en politherapieën (Koch et al, 1992).

Men kan ook opteren om het foliumzuurgehalte in het serum bij gebruikers van anti-epileptica te bepalen en, in het geval van foliumzuurdeficiëntie (<906 nmol/l; Daly et al, 1995; Bramswig et al, 2009 ), periconceptioneel de hogere dosis foliumzuur voor te schrijven (NHG).

=> Doorverwijzing naar een neuroloog, eventueel samen met gynaecoloog, is aangewezen.


4. Proguanil (anti-malaria medicatie)

  • Wanneer een zwangere vrouw het anti-malariamiddel Proguanil neemt, wordt aangeraden de verhoogde dosis foliumzuur (4000 µg) in te nemen
  • Van zodra de medicatie gestopt wordt, kan terug overgeschakeld worden naar een reguliere dosis van 400 µg (NICE)
  • In praktijk wordt vaak een ander anti-malariamiddel voorgeschreven

Het wordt niet aangeraden om zwanger te proberen worden terwijl men anti-malaria medicatie inneemt (NICE).
 

5. Diabetes mellitus (type 1 en type 2)(zie 6.2)

Diabetes mellitus, zowel voor als tijdens de zwangerschap, vormt een risicofactor voor een NBD (meta-analyse, Balsells et al, 2012) of andere geboortedefecten (Becerra et al, 1990). Het risico op NBD bij vrouwen met diabetes type 1 bedraagt 1% (Tolmie, 1997; Becerra et al, 1990). Ook type 2 diabetes is een risicofactor, waarbij extra foliumzuur aanbevolen wordt (meta-analyse, Sudchada et al, 2012).

Hoewel er geen duidelijke evidentie is dat een hogere dosis foliumzuur een sterkere reductie van het risico op NBD zou geven, volgen we de algemeen aanbevolen verhoogde dosis van 4 mg per dag (NICE, 2008; Health Canada).
Toch zijn er enkele instanties zoals ACOG (ten minste 0.4 mg), BCRCP en CDA (1-4 mg) die een (iets) lagere dosis voorstellen. Daarnaast kunnen vrouwen met diabetes ook het risico op een NBD verminderen door een optimale glycemische index te behouden voor en tijdens de zwangerschap.

Aangezien folaatsuppletie signalen van vitamine-B12 deficiëntie kan maskeren bij type 1 diabetes patiënten met auto-immuun gastritis kan men opteren om het vitamine B12 niveau in deze patiënten te optimaliseren (Kitzmiller et al, 2008).

=> Doorverwijzing naar een specialist (endocrinoloog), eventueel samen met gynaecoloog, is aangewezen.
 

6. Obesitas

Obesitas verhoogt het risico op NBDs of andere geboortedefecten (meta-analyses, Stothard et al, 2009; Rasmussen et al, 2008). De BMI-waarde voor obesitas (BMI > 30 kg/m2) lijkt een belangrijke indicator te zijn voor het risico op een NBD (Shaw et al., 1996; Watkins et al., 1996; Oddy et al., 2009). Daarbij lijkt een hogere graad van obesitas een hoger risico met zich mee te brengen (Rasmussen et al., 2008). Het gewicht van de obese vrouw is eveneens positief gecorreleerd met dit risico (Werler et al., 1996).

Foliumzuurgebruik bij obese vrouwen heeft wellicht weinig effect op het risico van een NBD (Oddy et al., 2009; Carmichael et al., 2010; Shaw et al., 1996; Werler et al., 1996), voornamelijk bij zwaardere vrouwen (+70 kg)(Werler et al., 1996) (Ray et al., 2005).

Hoewel er een gebrek aan evidentie bestaat omtrent het effect van foliumzuur op de relatie tussen obesitas en neuraalbuisdefecten (Carmichael et al., 2010), heeft een vrouw met obesitas een hoger risico op een NBD.
Aangezien vrouwen met obesitas ook vaak lagere folaatniveau's in hun bloed hebben en vaak minder folaat/foliumzuur innemen (Mojtabai, 2004), wordt de hogere dosis foliumzuur van 4 mg per dag aangeraden.

Obese vrouwen:

  • Worden aangeraden anticonceptie te gebruiken tot ze hun streefgewicht bereikt hebben (zie obesitas).
  • Die een gastric bypass ondergaan, hebben mogelijk een nog hoger risico op folaatgebrek en NBD (Talaulikar & Arulkumaran, 2011; Seeniann & Hoegerl, 2009; Mallory & Macgregor, 1991; Kaska et al., 2013).

=> De gynaecoloog en eventueel diëtiste zullen de patiënt verder begeleiden. Wijs eveneens op het belang van gewichtsverlies door een gezonde, evenwichtige voeding, lichaamsbeweging en verandering in gedragspatroon.
 

7. Malabsorptie ziekten (zoals coeliakie)

Door de slechtere opname van foliumzuur, hebben ziektes of stoornissen die tot malabsorptie leiden een verhoogd risico op folaat en vitamine B12 tekorten (Murray, 1996).

  • Coeliakie:

    • Dit is het geval bij coeliakie, waarbij de folaatinname via het dieet wordt teniet gedaan doordat men niet in staat is om tarweproducten te verteren (BNF 63, 2012; DH, 2000; Murray, 1996).Bij coeliakie wordt een verhoogde inname geadviseerd volgens de gangbare periode (vanaf minstens 1 maand voor de conceptie tot en met 3 maanden na de conceptie)(NICE).
    • Doorverwijzing naar een specialist (gastro-enteroloog), eventueel samen met gynaecoloog, is aangewezen.

Andere, waaronder gastric bypass:

Ook de ziekte van Crohn en tropische spruw worden gelinkt aan de problematiek van folaatdepletie (Shils et al., 1994; Hendler & Rorvik, 2001; Fitzpatrick, 2003), net als een gastric bypass (Talaulikar & Arulkumaran, 2011; Seeniann & Hoegerl, 2009; Mallory & Macgregor, 1991; Kaska et al., 2013). Bariatrische chirurgie verhoogt mogelijk het risico op een folaatgebrek en NBD (Talaulikar & Arulkumaran, 2011; Seeniann & Hoegerl, 2009; Mallory & Macgregor, 1991; Kaska et al., 2013). Voor dergelijke ingrepen is er echter onvoldoende evidentie om standaard een foliumzuursupplement met 4 mg te adviseren. Het nut van hogere dosissen foliumzuur na bariatrische heelkunde wordt momenteel onderzocht. In de praktijk wordt vaak  een hogere dosis foliumzuur aangeraden door endocrinologen.
 

8. Thalassemie en sikkelcelanemie

Vrouwen met hemolytische anemie waaronder hemoglobinopathieën (Jans et al, 2010; Lawson, 1988; Cunningham & Williams, 1997; Danforth et al., 2003), zoals  thalassemie (Ibba et al., 2003; Lam & Tang, 1999) en sikkelcelanemie (Oteng-Ntim et al., 2003; Oteng-Ntim et al., 2006; Lindenbaum & Klipstein, 1963; Charache & Niebyl, 1985) breken het ingenomen foliumzuur af en hebben dus nood aan extra foliumzuur vroeg in de zwangerschap.
Er is echter nog steeds een gebrek aan studies omtrent het effect van hemoglobinopathieën op een NBD (Jans et al., 2010).

Bij thalassemie wordt geadviseerd om gedurende de volledige zwangerschap een hogere dosis foliumzuur in te nemen (Strong & Rutherford, 2011).

Bij sikkelcelanemie wordt een levenslange verhoogde inname geadviseerd (NICE).

=> Doorverwijzing naar een specialist (hematoloog), eventueel samen met gynaecoloog, is vaak aangewezen.

 

9. Gebruik van sulfasalazine tijdens zwangerschap

Het geneesmiddel sulfasalazine, dat niet enkel bij malabsorptie-aandoeningen toegediend wordt, maar ook bij rheumatoïde artritis of spondylitis ankylosans, is ook een foliumzuurantagonist.

Bij gebruik van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt een verhoogde dosis (4 mg) aanbevolen (BCFI).

 

Opmerking: Meer informatie omtrent

  • Risicofactoren voor NBDs met onvoldoende bewijs om een verhoogde dosis te rechtvaardigen
  • Andere factoren die geassocieerd worden aan een verhoogd risico op NBD en een verhoogde dosis foliumzuur